《柳叶刀-微生物》：首例人感染H3N8亚型禽流感病毒溯源及演化研究，感染为「溢出性感染」事件

《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）近日发表中国农业大学刘金华教授团队领衔的一项关于人感染H3N8禽流感病毒溯源及演化分析的研究，对H3N8亚型禽流感病毒感染人的致病特点和病毒溯源进行了系统研究，阐明了新型H3N8禽流感病毒的起源、基因演化及传播过程，并揭示了H3N8病毒的跨种传播风险。研究由中国农业大学、湖南省疾控中心、中科院微生物所、中国疾控中心等单位共同完成。

文章解读

研究背景

禽流感病毒不仅是对家禽养殖业危害最严重的传染性疾病，而且能够跨种感染人类，是一种重要的人兽共患性传染病。自1997年首次报道人感染H5N1禽流感病毒以来，陆续出现H7N9、H5N6、H9N2、H10N8、H10N3等多种亚型禽流感病毒感染人事件[1-3]。2022年4月，中国河南省、湖南省相继出现人感染H3N8亚型禽流感病例，H3N8亚型流感病毒感染宿主广泛，之前曾在禽类、马、犬、猪、海豹等动物中分离到，人类感染尚属首次[4]。因此，掌握该新型禽流感病毒感染人的临床发病特征、阐明病毒的产生及演化过程、评估病毒的跨种传播风险对防控本病的发生意义重大。

研究方法

本研究对湖南省长沙市病例的临床发病特征进行了分析，调查了患者发病前的活动环境，对患者居住地周边的活禽市场进行了环境采样。为对病毒溯源，对2021年1月-2022年4月间中国不同地区家禽中监测到的H3N8亚型禽流感病毒进行了系统解析。为评价这种新型禽流感病毒的公共卫生风险，对病毒的受体结合性及受体结构域结构进行了研究，并开展了河南、湖南两省家禽从业人员的血清检测。

研究结果

（1）新型H3N8病毒感染人属于「溢出性感染」事件

湖南省长沙市病例为5岁儿童患者，表现鼻塞、咳嗽、发热等典型流感样症状，未出现肺炎等重症表现。利用高通量测序技术对患者口咽拭子检测鉴定为新型H3N8病毒感染。该患者发病前曾去过居住地周围的市场，且市场内存在活禽交易摊位，研究人员在活禽摊位的活禽以及环境中均检测到H3N8病毒阳性样品，表明带毒活禽可能为传染源。通过血清学监测显示，河南、湖南两省的家禽从业人员均未检测出H3N8阳性抗体，表明这种新型H3N8病毒感染人属于典型的「溢出性感染」事件，尚不具备持续人际间传播能力。

（2）新型H3N8病毒溯源及病毒演化分析

中国农业大学动物流感研究团队通过回溯性调查发现，该新型H3N8病毒最早在2021年12月份广东省鸡群中监测到，随后中国南方多个省份鸡群中均有发现。通过对人源、鸡源H3N8病毒全基因测序分析表明，新型H3N8病毒是由欧亚禽分支H3基因、北美禽分支N8基因和G57基因型H9N2病毒内部基因三源重排组成（图1）。研究团队前期发现G57基因型H9N2病毒在中国鸡群中的优势流行促成了2013年H7N9禽流感病毒的产生（PNAS, 2013），随后出现的H10N8、H10N3、部分H5N6以及此次发现的H3N8病毒等一系列可感染人的新型禽流感病毒均含有G57基因型H9N2病毒的内部基因，表明G57基因型H9N2病毒通过提供内部基因的方式成为产生新型流感病毒的「母病毒」。特别值得注意的是，H3N8病毒在传播过程中表面基因（HA、NA）组成相对稳定，而内部基因形成多个不同的进化分支，表明H3N8病毒与H9N2病毒之间存在动态重排现象（图1），这更利于病毒快速适应不同地区养殖环境，极易在鸡群中形成流行。因此，阻断人感染H3N8病毒，不仅要控制家禽中H3N8的流行，更要控制家禽中H9N2禽流感病毒的流行，防止产生新型禽流感病毒的产生。

图1. 新型H3N8禽流感病毒产生过程及基因演化

（3）新型H3N8病毒的公共卫生风险与警示

受体结合性是决定流感病毒宿主范围的关键决定因素。研究发现，新型H3N8病毒同时具有禽、人双受体结合性（图2. A）。基因分析表明，研究中监测到的鸡源以及湖南人源H3N8病毒（A/Changsha/1000/2022）受体结合区域仍为典型禽流感病毒特征，而河南省人源H3N8病毒(A/Henan/4-10/2022) HA蛋白受体结合区域228位存在兼并碱基，可同时编码谷氨酸（G）和丝氨酸（S）两种氨基酸，其中228位丝氨酸残基是人流感病毒的典型特点（图2. C）。晶体结构模拟显示HA蛋白G228S变异更利于流感病毒与α-2，6唾液酸糖苷受体结合，利于病毒跨种感染人类，表明新型H3N8禽流感病毒感染人类之后能够快速发生宿主适应性变异（图2. B）。人类历史上的1968年香港大流行流感病毒就是由H3亚型禽流感病毒引发的，因此需高度重视新型H3N8禽流感病毒对公共卫生的威胁。

图2. H3N8亚型禽流感病毒受体结合性分析

结论

本研究对H3N8亚型禽流感病毒感染人的致病特点、病毒的起源、演化及跨种传播风险进行了分析，有助于人们认识这种新型H3N8禽流感病毒，以制定相应的防控措施。同时，研究也证明迁徙候鸟携带流感病毒与家禽流感病毒之间的基因重排成为产生新型流感病毒的重要方式。因此，避免家禽与野禽接触，改进家禽养殖模式，是从源头控制新型流感病毒产生的重要措施。

中国农业大学动物流感研究团队是由刘金华教授牵头成立，团队以动物流感及其公共卫生为核心研究内容，以服务于社会与产业、解决实际应用问题为导向，开展动物流感流行病学、致病与跨种传播机制、新型疫苗研发等研究工作。团队依托于中国农业大学动物医学院，拥有农业农村部禽流感等家禽重大疾病防控重点实验室、农业农村部动物流行病学重点实验室以及中国农业大学生物安全三级实验室等研究平台，先后承担国家自然科学基金重大项目、重点项目，国家重点研发计划等多项国家级项目。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1.Gao GF, From “A”IV to “Z”IKV: attacks from emerging and re-emerging pathogens.Cell. 2018; 172: 1157-1159

2.Yuen KY Chan PKS Peiris M et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet. 1998; 351: 467-471

3.Liu WJ Wu Y Bi Y et al. Emerging HxNy influenza A viruses.Cold Spring Harb Perspect Med. 2022; 12a038406

4. http://www.nhc.gov.cn/yjb/s3578/202204/8dbeadf0efed45b0b2ea22928523e289.shtml

*中文解读由作者提供，仅供参考，所有内容以英文原文为准。

本文内容来源自订阅号「柳叶刀TheLancet」，原链接：作者解读 | 首例人感染H3N8亚型禽流感病毒溯源及演化研究，感染为 “溢出性感染”事件

本文完

责编：Jerry

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